“Uma Noite no Museu – O Retorno de Kahmunrah” é uma nova aventura animada baseada na famosa franquia de filmes. O trabalho de verão de Nick Daley como guarda noturno do Museu Americano de História Natural é um trabalho desafiador para qualquer aluno do ensino médio. Por sorte, ele está seguindo os passos do pai e já conhece a antiga placa do museu que dá vida a tudo quando o sol se põe. Nick fica feliz de ver os velhos amigos, entre eles Teddy, Sacagawea e Rexy. Mas, quando o governante maníaco Kahmunrah escapa com o plano de acessar o submundo egípcio e libertar seu Exército da Morte, cabe ao Nick impedir esse soberano do mal e salvar o museu de uma vez por todas.