A trama de Mac and Devin Go To High School é ambientada no colegial, em que o veterano Mac, personagem vivido por Snoop, curte a vida como um dos alunos mais populares da escola, sem pressa para terminar os estudos, enquanto Devin, personagem vivido por Wiz Khalifa, é um verdadeiro nerd em busca das notas perfeitas para garantir sua vaga na universidade.